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科研進展

丁建平研究組揭示了mTORC1信號通路的重要調控機制

11月9日,中科院生化與細胞所蛋白質中心丁建平研究組在Nature Communication在線發表了題爲“Structural Basis for Ragulator Functioning as a Scaffold in Membrane-anchoring of Rag GTPases and mTORC1”的論文,該工作揭示了Ragulator五元複合物的組裝機制和Ragulator複合物調控mTORC1信號通路的分子機制。

2017-11-10 浏覽量:39357

作者丁建平組

       11月9日,中國科學院生物化學與細胞生物學研究所國家蛋白質科學中心(上海)丁建平研究組在Nature Communication在線發表了題爲“Structural Basis for Ragulator Functioning as a Scaffold in Membrane-anchoring of Rag GTPases and mTORC1”的論文,該工作揭示了Ragulator五元複合物的組裝機制和Ragulator複合物調控mTORC1信號通路的分子機制。

       真核細胞中mTORC1是一個高度保守的蛋白激酶複合物,它通過感受和整合外界信息,如生長因子、能量狀態和營養水平等,調控細胞生長發育和細胞自噬等重要生命過程。mTORC1信號通路的功能失調會引起多種疾病,包括肥胖症、II型糖尿病和腫瘤等。營養物質如氨基酸是mTORC1的重要激活因子。最近研究發現,氨基酸介導的mTORC1信號通路的激活主要在溶酶體上進行,由一系列蛋白質複合物參與這一複雜過程的調控,其中Ragulator五元複合物作爲該信號通路的核心骨架,調控Rag小G蛋白和mTORC1在溶酶體上的定位,但是Ragulator複合物如何組裝並招募下遊蛋白的作用機制還不清晰。

        丁建平研究組長期從事mTORC1信號通路調控的分子機制研究,先後測定了mTORC1信號通路中一些重要調控蛋白包括Rheb、TCTP、S6K和Ego3的結構,揭示了它們在mTORC1信號通路中發揮生物學功能的分子基礎,近期又完成了酵母TORC1信號通路中Ego1-Ego2-Ego3三元複合物的晶體結構測定和功能分析(Cell Research,2015)、以及mTORC1信號通路上遊人源精氨酸感應蛋白CASTOR1-arginine複合物的結構測定和對底物的識別機制(Cell Discovery,2016)。在此基礎上,丁建平研究組的副研究員張天龍和博士生王嵘對 mTORC1信號通路開展了進一步研究,測定了Ragulator五元複合物的晶體結構,發現Ragulator複合物中包含MP1-p14和 HBXIP-C7orf59兩個亞複合物,並由p18亞基介導兩個亞複合物的結合、並組裝成五元複合物。通過結構分析和功能實驗驗證,發現Ragulator複合物作爲骨架蛋白發揮功能,通過p18的N端結構域和MP1-p14複合物兩個結合位點與Rag小G蛋白的Roadblock結構域結合,並在氨基酸等信號因子的激活下進一步招募mTORC1定位在溶酶體上。結構分析和體外活性測定否定了早期認爲的Ragulator具有針對Rag小G蛋白的GEF活性,並預測存在尚未鑒定的GEF蛋白與Ragulator複合物結合,共同激活下遊Rag小G蛋白。研究人員還發現mTORC1信號通路的抑制因子C17orf59通過競爭性結合Rag 小G蛋白在MP1-p14複合物上的結合位點,抑制Rag 小G蛋白在溶酶體上的定位,從而抑制下遊mTORC1活性。通過結構比較發現,人源Ragulator複合物和酵母Ego1-Ego2-Ego3複合物在結構上非常相似, 表明這兩個複合物在mTORC1/TORC1信號通路中發揮相似的功能。這些研究結果進一步闡釋了氨基酸等營養物質對mTORC1信號通路的調控機制,並且爲mTORC1功能異常相關疾病研究和基于mTORC1信號通路的藥物設計提供了重要信息。

       該項工作得到國家自然科學基金委、中國科學院先導專項和中科院青年創新促進會的經費支持。感謝國家蛋白質科學研究設施(上海)19U1線站和上海光源17U1線站的工作人員在實驗數據收集中的支持與幫助。該研究工作還得到蛋白質上海設施複合激光顯微成像系統的大力支持。

  1. Ragulator複合物招募Rag小G蛋白和mTORC1複合物在溶酶體上定位的工作模型;
  2. 人源Ragulator複合物和酵母Ego1-Ego2-Ego3複合物結構上非常相似, 表明這兩個複合物在mTORC1/TORC1信號通路中發揮相似的功能。
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